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MCP:常见止痛药如何诱发肝衰竭?

导读: 本文系生物谷原创编译,欢迎分享,转载须授权!退热净(醋氨酚,acetaminophen)是药店中常见的一种止痛药,然而其在美国也是引发急性肝衰竭的头号杀手,在肝...

本文系生物谷原创编译,欢迎分享,转载须授权!

退热净(醋氨酚,acetaminophen)是药店中常见的一种止痛药,然而其在美国也是引发急性肝衰竭的头号杀手,在肝脏中,退热净会转化成为一种新的化合物,从而与名为半胱氨酸的氨基酸实现共价结合,这些共价结合事件会促进退热净的毒性作用,但目前研究人员并不清楚退热净在肝衰竭发生过程中扮演的关键角色。

图片来源:Chan et al., Molecular & Cellular Proteomics 2018

这种化合物能够损伤细胞中线粒体的活性,但其并不会直接与活性受影响的线粒体中的酶类直接结合,近日,一项刊登在国际杂志Molecular & Cellular Proteomics上的研究报告中,来自新加坡国立大学的科学家们通过研究发现了分解产物影响肝脏中特殊蛋白质的新方法。

文章中,研究者James Chun Yip Chan及其同事检测了谷胱甘肽化(glutathionylation)对退热净毒性作用的反应,谷胱甘肽化是一种针对半胱氨酸进行的翻译后修饰过程。研究者表示,文章中他们报道了一种分离并且鉴定谷胱甘肽化蛋白质的心型蛋白质组学方法,并将其用于利用退热净治疗的细胞中,结果发现,退热净的分解产物能够促进谷胱甘肽化作用,这或许阐明了一种药物诱发细胞损伤的新机制。

通常情况下,谷胱甘肽会被添加到半胱氨酸中保护其免于压力条件下氧气的损伤,而本文研究中,研究人员通过研究发现,退热静及其分解产物能够以一种剂量依赖的方式来激活谷胱甘肽化,这种修饰会影响细胞中参与线粒体能量摄取和产生的蛋白质的功能,从而引发细胞代谢异常以及其它与退热静毒性相关的效应。

同时本文研究还解释了高剂量情况下药物的毒性作用,尤其是在没有与药物或其代谢产物直接结合的情况下利用退热静疗法所造成的细胞损伤,相关研究结果或许还适用于解释其它相似结构药物的作用机制。

参考资料:

James Chun Yip Chan, Alex Cheow Khoon Soh, Dorinda Yan Qin Kioh, et al. Reactive Metabolite-induced Protein Glutathionylation: A Potentially Novel Mechanism Underlying Acetaminophen Hepatotoxicity, Molecular & Cellular Proteomics (2018). DOI: 10.1074/mcp.RA118.000875

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