AI造出分子剪刀 可精准切割致病蛋白
诺贝尔化学奖得主David Baker领衔的华盛顿大学蛋白质设计研究所10月14日在《自然》杂志发表两篇论文，宣布用AI从零设计出能够切割特定蛋白质的蛋白酶，其中一些已经在细胞中成功切开了与阿尔茨海默病、额颞叶痴呆相关的蛋白。
这件事的难点在于化学本身。蛋白质是氨基酸连成的长链，链上的肽键极其稳定，在水中放着不管，估计要几百年才会自然断裂一半。生物体依靠蛋白酶这种「分子剪刀」快速剪断肽键，完成消化、细胞回收等一切与蛋白质有关的工序。
研究团队没有照搬任何天然酶，而是保留锌金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶这两类酶的催化核心，用AI工具重新设计了核心之外的整个蛋白：RFdiffusion2生成全新的蛋白骨架，ProteinMPNN为骨架填充氨基酸序列，再用AlphaFold3筛选结构与设计相符的候选。
锌蛋白酶项目中，135个设计有36%能在目标位置切断底物，最优设计的催化速度比无酶反应快一亿倍以上，四处氨基酸替换后进一步提升到百亿倍；团队还筛选了378种单点突变，把一个设计优化成活性提高30倍的Zn45_v2变体。半胱氨酸项目中，69个设计有13个成功，优化后的变体实现了十亿倍的催化加速，同时保持对目标序列的高度专一。
最受关注的是应用演示：设计出的锌蛋白酶能在细胞中选择性切割TDP-43、β淀粉样蛋白和血清淀粉样蛋白A等与神经退行性疾病相关的蛋白。团队同时坦承，距离治病还很远——如何把酶送进正确的细胞、躲开免疫反应、实现胞内递送都是障碍；而且目前的AI工具更擅长设计结构而非催化活性，不少设计仍靠人工突变来提升性能。但这项工作标志着AI蛋白质设计正从「预测折叠」走向「按需造酶」。
编译自 Ars Technica，原标题："Researchers use AI to design proteins that cut up other proteins"
