糖尿病患者的福音：日美加团队攻克糖尿病细胞疗法重大难题

横滨市立大学 (YCU) 于2018年5月9日宣布，横滨市立大学医学群器官再生医学教授谷口英树、辛辛那提儿童医院准教授武部贵则（兼任 YCU 先端医学研究中心教授）带领的研究团队创建了一种新型细胞工程培养技术—— “自律培养” (self-condensation culture)，将从人体或小鼠器官分离而来的各类组织碎片与人脐静脉血管内皮细胞 (human umbilical vascular endothelial cells, HUVECs) 和间充质干细胞 (mesenchymal stem cells, MSNs) 三维共培养后，成功制备出了拥有功能性血管网的不同立体组织团。该研究团队还与加拿大University of Alberta 的金达也教授合作，用该技术培育出的 “血管化胰岛” 成功移植治愈了重症糖尿病模型小鼠(图1)。该研究成果已发表在5月8日的《Cell Reports》上。

图1 自律培养试验示意图 (图片来自《Cell Reports》)

I型糖尿病属于先天性自体免疫性疾病，因为自体无法产生足量或者根本无法产生胰岛素，所以病理上也被称作胰岛素依赖性糖尿病 (Insulin-Dependent Diabetes Mellitus, IDDM)。每年有近8万名I型糖尿病新患者确诊，目前人类却无法根治I型糖尿病，患者需要终身接受胰岛素治疗来控制病情，否则随时危及生命。

对于重症I型糖尿病患者，除了胰腺器官移植，还有一个选择就是基于2000年加拿大 University of Alberta 工作建立的胰岛组织移植。胰岛移植是从脑死亡供体的胰腺中分离出胰岛细胞，采用点滴的方式短时间内完成组织移植的细胞疗法(Cell Therapy)。因不需要全身麻醉和开腹手术等繁琐程序，和传统胰腺器官移植相比具有安全性高、速度快、微创等优点，能够大大减轻患者身体负担。之前已有报道，东京都国立国际医疗研究中心的霜田雅之教授，近期成功开发出面向糖尿病患者临床应用的取材猪胰岛的 “生物人工胰岛”，并在积极筹备临床研究中。

但是胰岛细胞在分离抽提过程中，由于丧失了原有的血管网，导致移植后的胰岛着床率极低。这是目前制约胰岛移植临床实践推广的最大难关。另外也有报道将胰岛与血管内皮前体细胞和间充质细胞等一起移植来促进移植胰岛的血管再生，但实践中移植后组织内血管重建的效果依然不够理想。

本站曾报道过武部贵则和谷口英树教授等的团队成功开发出利用诱导性多能干细胞 (induced pluripotent stem cells，iPS cells) 大量制备人体肝芽 (IPSC Liver Buds) 的革新性技术，制备的肝芽移植到免疫缺陷的小鼠体内后，几天内即再建出具有血管网构造和正常生物学功能的肝组织。

此次的研究中即将上述肝组织制备中血管网自组织再生的基础技术应用于胰岛，不仅成功实现了体外胰岛血管化(血管网再生)，而且初步在重症I型糖尿病小鼠模型身上确立了血管化胰岛移植的全新组织移植疗法(图2)。

图2 血管化胰岛移植片

(绿色为胰岛，红色为血管网，图片来自原新闻稿)

研究中比较了传统的胰岛移植和新的血管化胰岛移植。免疫缺陷糖尿病小鼠的阴性对照组在移植第五天后全部死亡，传统胰岛移植组存活率为40%，血管化胰岛移植组存活率为90%以上。而且血管化胰岛移植后的小鼠体重明显增加，恢复到正常体重状态。

另外，除了肝脏和胰脏，血管化自律培养技术也已被证实适用于大脑、心脏、肾脏、肺脏和肠等其他器官(图3)。所以该技术可认为是一种能将任意种类的微量组织碎片进行血管化培养的通用基础技术。包括神经、免疫细胞等在内的各类细胞自组织化成为可能，甚至后期复杂的器官再生也可能通过类似技术实现。期待基于该血管化胰岛移植的全新糖尿病疗法早日造福于患者。

图3 各种组织碎片的血管化自律培养 (图片来自原新闻稿)

供稿 宋杰
编辑修改 客观日本编辑部

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