日本iPS细胞研究报告(七)京都大学篇：启动帕金森症临床治疗试验

“千呼万唤始出来，犹抱琵琶半遮面。”

自京都大学山中伸弥教授发现iPS细胞以来，历经足足十年基础研究，不同应用的iPS细胞终于走出实验室，陆续进入临床，逐步走进大众视野。近日，日本各大主流媒体争相报道京都大学利用iPS细胞治疗帕金森综合症临床试验于8月1日正式启动的消息(图1)。

图1 2018年7月30日京都大学高桥淳教授(左)等在iPS细胞治疗帕金森病临床试验启动记者见面会现场 （来自《日本经济新闻》）

本次由京都大学iPS细胞研究所脑神经外科高桥淳教授等研究者发起的临床试验，是世界上首次将人源iPS细胞培育出神经细胞然后移植到帕金森综合症患者的大脑以达到治愈目的(图2)。该试验计划已经通过学校内部以及日本医药品医疗机器综合机构(PMDA)的审核。帕金森综合症，是继眼疾和心脏病之后，日本iPS细胞研究团队正式宣战进军临床的第三大疾病领域。

图2 iPS细胞培育的神经细胞移植到患者大脑 (来自京大官网)

此前，理化学研究所多细胞系统形成研究中心的高桥政代等研究团队，将iPS细胞诱导分化培育成视网膜色素上皮细胞。2017年3月到10月期间，在神户市立医疗中心中央市民医院和大阪大学医院，将分化后的细胞顺利移植给5名渗出性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性(Age-related Macular Degeneration, AMD)眼疾的患者，目前仍在试验计划中的术后一年临床观察期内(图3)。该临床研究部分成果已发表在2017年的《The New England Journal of Medicine》上。

图3 iPS细胞治疗年龄相关性黄斑变性眼病的示意图 (来自理研新闻稿)

之前另一个用iPS细胞培育的组织来进行再生医疗移植的临床试验，是由大阪大学泽芳树教授主导的采用iPS细胞诱导培育成 “心肌片” 来治疗缺血性心脏病。厚生劳动省专家委员会在2018年5月16日评议通过临床计划申请。

此次临床试验的目标疾病为帕金森综合症(Parkinson"s disease，PD)，又称巴金森、帕金森氏症、原发性帕金森症候群、运动减弱僵直症候群、震颤麻痹症候群等，是一种慢性中枢神经系统退化病。《黄帝内经·素问》中曾描述了帕金森的典型症状 “夫五脏者，身之强也...”，当时归到骨科。1817年，英国医生詹姆士·帕金森在其论文《An Essay on the Shaking Palsy》中记录了六个震颤麻痹症的病例，并详细描述了震颤、肌强直、运动功能减退和步态异常等典型症状。

帕金森症全球约有700万患者，日本全国约在15-20万左右。通常发生在60岁以上的老人，若在50岁以下发病则称为早发性帕金森氏症，拳王穆罕默德·阿里即在青年期发病。患者黑质、纹状体多巴胺神经元发生退行性改变，神经细胞减少造成分泌的神经递质多巴胺不足。目前帕金森氏症主要是通过补充多巴胺药物，或者通过外科手术脑内包埋电极，但都只能暂时缓解症状，不能根治。

研究团队将与患者免疫型相近的异体iPS细胞诱导分化为多巴胺神经祖细胞，配合低量免疫抑制剂，通过定位脑手术将大约500万个分化的细胞移植到患者大脑纹状体左右两侧皮质部分(图4)。此前研究团队已经在食蟹猴身上做了灵长类动物实验，验证了多巴胺出现了实际性增加，并且经过两年多观察，确保没有诱发肿瘤等安全性问题。

图4 iPS细胞治疗帕金森示意图 (来自《朝日新闻》)

本次临床试验计划招募7名患者，第一例从京大医院现有患者中筛选，剩余6人面向全国招募(图5)。除了患者自己负担到京大医院的交通费外，检查费用以及现用药物等适用正常国民保险，手术等相关费用由临床研究经费负担。术后临床观察期为两年，手术前后住院约1个月左右。iPS细胞研究所网站公布了患者招募详情和临床试验具体实施细节。

图5 iPS细胞治疗帕金森临床试验患者招募表格 (《产经新闻》)

除了上述眼疾、心脏病和帕金森氏症外，来自庆应大学、京都大学的iPS细胞研究团队分别针对脊髓损伤和血小板制备的临床研究计划也在积极推进之中。

供稿 宋杰
编辑修改 客观日本编辑部