日本iPS细胞研究报告(十)慈惠医大篇：世界首次申请肾脏再生临床试验

东京慈惠会医科大学正在和熊本大学、明治大学、医疗技术初创公司 BIOS 等协力合作，推进肾脏再生医疗。九月份将与制药企业正式签订合作协议，共同推进针对肾功能衰竭病人的再生医疗临床试验及后续产业化。研究团队将患者（自体）或他人（异体）获取的iPS细胞 (人工诱导多功能干细胞) 诱导分化为肾元祖细胞 (nephron progenitor cells, NPCs)，体外培育成肾芽后再移植给正在接受人工透析治疗的肾衰竭患者（图1）。研究团队也企望在海外开展临床研究。一旦临床试验成功，则将是世界上首次采用iPS细胞实现的肾脏再生医疗。

图1 肾脏再生医疗示意图 《每日新闻》

慢性肾功能衰竭的患者，在数月或者数十年间肾的机能会渐渐衰退，最终必须完全依赖人工透析或者肾移植来维续生命。与老龄化和糖尿病相伴，全世界肾衰竭病人也在不断增加。但由于捐献的肾源捉襟见肘，绝大部分肾功能衰竭患者都只能依赖透析。透析相关医疗费用大概一年500万日元以上，日本目前约有33万人正在接受透析治疗。全世界因为付不起高昂透析费而只能坐以待毙的肾衰竭患者超过200万人。

2017年11月29日在《肾脏再生到临床应用仅一步之遥》中曾报道，慈惠医大肾脏与高血压内科横尾隆主任教授、山中修一郎助教带领的研究团队通过药物诱导，将生肾区 (nephrogenic zone) 内既存的肾元祖细胞全部置换为外源性肾元祖细胞，成功实现了大鼠与小鼠间的肾脏再生(图2)。

图2 东京慈惠会医科大学

由于社会伦理问题，目前无法直接运用人体胚胎生肾微环境 (nephrogenic niche) 进行诱导操作，所以研究团队计划在人体临床试验中采用仔猪生肾微环境。之前慈惠医大的团队，将大鼠iPS细胞诱导的肾元祖细胞注入到小鼠幼鼠的生肾微环境中，分化培育后再移植回大鼠体内成功生成了具有正常产尿功能的肾脏。

运用同样的技术，研究团队计划将人源iPS细胞由来的肾元祖细胞导入仔猪的生肾微环境中诱导成熟，然后移植到患者体内。通过基因工程和特殊药物除去仔猪生肾区既存的肾元祖细胞，培育出100%人源iPS细胞来源的肾单位。熊本大学负责供应肾元祖细胞，明治大学则集中在仔猪生肾微环境的制备（图3）。

图3 慈惠医大、熊本大学、明治大学推进肾脏再生示意图，图片： 《日刊工业新闻》

由于临床试验中用到了猪细胞，涉及到异种移植问题。虽然目前大鼠和小鼠种间肾脏移植再生技术已经得以验证，但是一旦要推进到临床，国家监管部门的专家组会如何判断该技术的安全性现在还很难断定。如果被要求追加试验的话，第一例患者的招募实施还要进一步推后。

但同时，中国药监当局对该技术的临床研究则展示出积极开放的态度。横尾教授称，如果该临床研究最先在中国获得批准，将会首先得到中国临床试验的相关数据。基于这些数据分析，然后再在日本实施临床试验也是一种选择。2018年内中国能够批准该临床试验的话，则一两年内日本跟进开展该临床研究的可能性极大。

慈惠医大在新技术、新领域方面一直勇立潮头。我们新近也报道了该校与LPixel公司合作，开发出采用深度学习（Deep learning）方法自动识别大肠息肉等病变的人工智能（AI）实时高精度组织诊断预测系统[3]。

供稿 宋杰
编辑修改 客观日本编辑部