不封神 AI能为制药业做的5件事

动点科技 | ID：technode

编者按：本文来自于微信公众号 “KnowingAI 知智”（微信公众号：Knowing_AI）， 动点科技经授权发布。

因为近期热映的电影《我不是药神》，制药业被推到聚光灯下。

人们对药价产生了疑问，明明只是 120 片化学合成物，为什么会卖到两万块？

除去市场、监管、售后成本，新药研发的平均成本在 15.4 亿美元左右。以至于制药界流传着这样的对话：

“一颗药成本只要 5 美分，但为什么要卖 500 美元？”

“因为那是第二颗，第一颗的成本是 50 亿美元。”

在巨大的资金投入之外，时间成本同样不容忽视。新药从启动研发到上市销售，平均要花费 12 年。尽管 FDA 已经提供了加速批准流程，抗癌药物从研发到获批上市仍在 6-15 年不等。影片中提到的针对慢性粒白血病（CML）而开发的格列卫（Gleevec），则花了整整 41 年。

擅长提升效率的 AI，能不能在制药这件事上帮助人类？

一、从寻找靶点开始

药物研发漫长的流程，大致有 5 个必经的阶段：

1）找到靶点，即药物在人体内作用结合的位点；

2）药物的设计、合成与筛选；

3）临床前试验，测药物的有效性、安全性；

4）临床试验；

5）药品审批、上市。

找到治疗靶点最难的地方，在于理解致病机制。

在 AI 出现之前，往往需要几代科学家接力才有可能找到答案。以影片中的慢性粒白血病为例，从观察细胞、发现染色体变异，到理解治病机理、找到药物靶点，前前后后花费了近 30 年。

现在，我们可以将研究论文、实验数据、医疗专利以及临床病历统一建库，梳理挖掘需要的信息。例如寻找病人与正常人在分子层面上的差异，从而定位治疗靶点。

在麻省剑桥和多伦多均有分部的 AI 生物信息公司 BioSymetrics，就专门提供搜集整合分析临床数据的服务。

BioSymetrics 的机器学习平台 Augusta，可以处理、清洗原始数据用以后续分析。还有能够实时摘取最新研究论文信息的 AI 公司 nference，可以帮助用户获取医疗研究的最新进展，发现疾病之间的相关性。除此之外，还能为后续药物的临床实验设计作准备。

目前，医疗科研及临床信息的搜集和整合服务，代表 AI 公司有以下 5 家。

以开发针对炎症性肠道疾病的药物为例，第一步就是搜索出和结肠癌、溃疡性结肠炎等相关的基因，以及找出这些基因会影响哪些信号通路。

过去想要完成以上任务，需要从不同文献库查找资料，花费大量时间。现在，成立于 2012 年的荷兰 AI 制药公司 Euretos 可以根据药企的要求，迅速给出可能靶点的列表。

通过整合 200 个组学数据库，Euretos 打破了公开发表文章、试验、临床等各种数据间的壁垒。在给出靶点列表之外，Euretos 还会为候选靶点基因打分，评估其成为有效靶点的可能性大小。以溃疡性结肠炎（Ulterative Colitis）为例，UC 与候选靶点基因在 PubMed（国际公认最具权威的生物医学文献数据库）文章中共同出现的次数，和其相关的基因变体重合程度，相关疾病数，是否与肠炎有直接关系，都是候选靶点基因的打分标准。

除此之外，Euretos 还可以“学习”理解疾病的分子机制，直接评估靶点基因产生的蛋白对机体细胞和组织功能的影响，并预测功能失常后的表型、所引发的疾病。

从免疫系统、信号通路、分子立体结构等不同角度筛选靶点的 AI 公司还有：

二、缩短设计、合成周期

找出靶点后，就是药物设计环节。

近年来市面上虽然出现越来越多的抗体、蛋白、核酸新药，但最主流的药物依然是实验室合成的小分子物质。因为小分子物质的相对质量足够小，可以充分和体内的靶点结合。同时稳定性好、不存在易降解的问题，药效期长，合成成本相对较低，给药途径广，还可口服。

不过小分子药物也有缺点。比如，研发过程中的随机性风险太高，试错成本大，无法预估副作用和药物毒性。此外如果药物本身携带太多不同的功能基团，即使设计出来合成也非常困难。哪怕药效再好，考虑到时间成本也会被药企放弃。

已于今年 4 月融到 1.15 亿美元的伦敦 AI 制药公司 BenevolentAI，用三个模型工具来克服小分子药物研发过程中的难题。

第一个模型用来找到最佳的药物靶点；第二个模型可以设计作用在靶点上分子，并选出其中最合适的；最后一个模型，用来找出合成这些分子的更快、更可靠的途径。

在药物合成中，如果一个药物分子里含有氨基、N 杂环、极性基团，合成会变得极其困难。针对这一挑战，BenevolentAI 高级机器学习研究员 Marwin Segler 曾在 Nature Chemistry 上发表过一篇文章，阐述其采用 AI 规划有机分子合成的路径，来提高小分子药物合成的成功率。

英国 AI 药物合成公司 Exscientia，正在尝试研发可以同时作用于两个靶点的药物。其首席化学家 Andy Bell 曾参与过蓝色小药丸的研发，也担任过英国帝国学院药物化学研究组负责人。

他们最新的研究成果，是一种有希望治愈感冒的分子药物 IMP-1088。原本 Andy Bell 的团队想找出针对疟疾寄生虫蛋白的药物分子，结果意外发现筛出的两种分子尽管针对的靶点不同，但一起用药效果会更好。于是他们重新合成了一个能同时作用于两个靶点新分子，即 IMP-1088。

感冒之所以难治，在于流感病毒不断突变。流感病毒 DNA 还胁迫人类的 NMT1 和 NMT2，为它们制造蛋白保护壳，瞒过免疫系统的侦查。IMP-1088 能够同时结合 NMT1 和 NMT2，解除病毒的挟持，在感冒初期消灭病毒。

专注药物设计合成的 AI 公司：

三、虚拟试验，节省临床前的现实试验时间

药物合成出来后，还要检测其有效性和安全性。

有效性，即评估药物与靶点结合的效果；安全性，则要观察药物是否会影响其他正常蛋白的功能。通常这个步骤是为了从上一环节中筛选出的“种子”药物里，挑出治疗效果最好、毒性最小的药，以便接下来倾注全力，让这个最有希望的“选手”上场，接受真实世界里各种试验的考量。

百度和腾讯都有参投的 AI 制药公司 Atomwise，基于多伦多大学计算生物团队的技术，开发了一套可以预测药物反应的 AI 工具 AtomNet。通过学习数百万实验数据和数千个蛋白质结构信息，AtomNet 可以预测小分子和靶点蛋白之间的结合反应及最终效果。根据预测的结果，AtomNet 还可以优化小分子结构，尽可能降低毒性。

虚拟预测可以帮助研究人员筛除安全性较低的药物分子，并大幅节省了物理世界里的实验操作时间。

此外，除了预测结合效果、评估毒性，还需要预测药物代谢。

去年年底拿到大笔投资的 AccutarBio，其开发的深度神经网络 ChemiNet，能精准预测药物的代谢过程，包括：吸收、分布、代谢、排泄（简称 ADME）。预测药物代谢能够帮助人们了解药物分子在机体的迁移路径，提前排除不理想的候选药物，缩短药物试验时间。

临床前预测药物反应的公司还有：

不过，虚拟实验的预测并非临床前试验的最后一步。

筛出药效最好毒性最小的候选药物后，还需要在培养细胞、动物上做试验。提供临床前研究服务的 Berkeley Lights 已经将细胞试验的操作、分析、筛选全面自动化，把原来耗时数月的基于细胞的药物筛选流程压缩到了数天。

四、优化临床试验

如果药物通过了临床前的细胞药检、动物药检，就进入临床环节。

通常来说，药物过不了临床 III 期试验，是件非常可惜的事情。已经投入巨额资金的药企会非常不甘心，迫切希望重新审视试验，从海量数据找出失败原因。为了满足药企这个需求，马里兰州一家 AI 数据分析公司 BullFrog 专门提供临床 III 期失败药物的试验数据分析的服务。

BullFrog 会先和药企沟通它们当前制药的项目情况和要求，列出分析所需的数据类型。签订完保密协议，药企就把数据传给 BullFrog。90 天之后，BullFrog 就可以提供一份分析报告，供药企优化 III 期试验。

除了分析 III 期药物失败原因，BullFrog 最近还和美国 LIBD（Lieber 脑发育研究所）达成研发合作，解决精神病科医生最头疼的开药问题。由于精神病的成因很复杂，不同的病人对药物的反应不一样，医生也无法确定哪种药物对患者个体的治疗效果最好，只能靠一种一种尝试。但这种不确定性可能会给患者造成无法估量的伤害。

为了降低不确定性，LIBD 向 BullFrog 的 AI 数据分析平台 bfLeap 提供了海量的精神病患者服药史数据。bfLeap 将这些数据处理分析后建模，根据病人个体状况预测效果最好的药物。

分析临床试验数据 AI 公司还有：

除了寻找靶点、设计药物、虚拟试验、临床数据分析之外，AI 还能帮助药研团队设计临床实验、招募筛选符合条件的被试人员，分析实验数据生成报告等等。

不过，AI 本质上只是一种工具，并不是万能“药神”。

药物研发是漫长复杂、凝聚了无数人类智慧的寻找过程，充满了不可预知的不确定性。AI 的角色，是尽可能寻找“确定”，帮助我们优化其中的各个环节。

“疾病就像生命本身一样古老……对个人而言，疾病不仅仅是一个生物过程，它很可能是一段刻骨铭心的经历，对你的一生都有影响。”——西格里斯特《疾病的文化史》

在与疾病的漫长斗争中，拥有新工具的我们会取得上风吗？

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