把化学合成逆向工程转成NLU课题，IBM用AI加速找出新药制程的关键

IBM首次揭露一项结合AI、云端及自动化技术的创新服务RoboRXN，主要用于化学实验场域，来找出一种新兴化学分子（molecule）的潜在制程。IBM苏黎世研究院经理暨杰出研究员Teodoro Laino表示，这项技术已经实际用于COVID-19的新药制程研究中，用来缩短新药从研发到上市的时间，IBM也现场展示了新分子3-Bromobenzylamine的自动化合成过程，这是IBM今年4月找出的3,000种潜在治疗药物小分子之一，预计在年底揭露更多研究成果。

过去要发现一项新材料并成功上市，需要数年到数十年的时间，比如在研发尼龙（Nylon）这项材料时，花费了10年才正式投入市场，而研发维生素B12（vitamin B12）更是花了12年，所需的人力多达上百名，投入的成本更估计高达1,000万美元。为了解决研发时间过长的问题，Teodoro Laino表示，IBM研发了RoboRXN技术，若结合超级电脑或量子电脑的运算力，就可能将新药、新材料从研发到上市的时间缩短到1年，投入成本降至100万美元，对于具有急迫性的新药研究，能带来更大的效益。

IBM提供了一个新药化学合成全自动的云端服务，化学家只要先上云提供设计好或过去找出来的新型分子结构，这个平台可以自动用AI模型，找出该分子结构最可能由那些常见的化学分子组成、及其合成步骤，也就是运用AI进行逆合成分析（retrosynthesis）的作法，再进一步，自动将合成方法转换成控制指令，送给可远端操控实验室的机器，自动合成出这个新型分子，等于从分子结构分析、生产制程预测到最后真的生产出实际的化学成品，这套云端服务可以全程自动化完成。

RoboRXN服务的云端软件界面。

这项技术的应用场景，在于当化学家提出了一种新颖的分子结构后，可以透过RoboRXN提供的逆合成分析技术，再不需人工干预的条件下，在几秒钟到几分钟之间，分析出该分子可以由哪些市售材料合成，甚至远端操控机器来自动化合成。IBM苏黎世研究院认知健康照护与生命科学领域的研究员Matteo Manica表示，这项技术并非用于找到新分子或新药的结构，而是用来加速新分子制程研究。

靠AI预测新分子制程，就像分析苹果派的原料与烹饪过程

IBM发表RoboRXN时，也进一步解释了以AI进行逆合成分析的技术概念。

IBM苏黎世研究院博士前研究员Philippe Schwaller指出，市面上有一些逆合成分析工具，仰赖专家手动订定分析规则，这种基于规则来进行逆合成分析的方法，会随着文献资料量倍增，而逐渐不够全面，因为专家的知识经验也有限。换句话说，在软件中手动添加规则的方式，反而局限了逆合成分析的结果。

IBM苏黎世研究院提出的论文指出，为了解决这个问题，许多专家近年来也提出了多种新分析方法，大致可归纳为基于图形（Graph-based）或基于序列（Sequence-based）两大类，而IBM正是采用了基于序列的方法，将化学反应的分子结构转换为简化分子线性输入规范（SMILES）的表现形式，也就是将分子化合物及其合成分子，分别以文字序列来表示，如此一来，就能把“分子化合物由哪些分子合成？”的预测问题，视为自然语言（NL）问题，因为“分子化合物”对应到“哪些合成分子”的问题，就类似于“英文句子”对应到“哪句中文翻译”的问题。

应用了这个概念，IBM设计了一组深度学习Seq2seq模型，借此来预测出新分子所需的分子组合，就像是预测一个苹果派用到的食材原料有哪些，比如切片苹果、面团、糖、蛋液、牛奶、肉桂等，而面团又需要用奶油、面粉来制作。

第一个AI模型，会预测新分子可能的组成成分。

接着，IBM也开发了第二个AI模型，基于第一个AI模型的分析结果（苹果派原料），进一步找出其烹饪步骤，比如应加入哪些特定分量的食材、混合并搅拌均匀，再放入烤箱烘烤，控制烘烤温度与时间，最后取出苹果派完成制作。对应到分子的制程，则是透过AI模型，来预测新分子的合成步骤。

第二个AI模型，主要用于分析新分子的合成步骤。

而IBM应用于第二个AI模型的技术，更被刊登在科学期刊Nature Communications中，其中提到，第二个AI模型背后，IBM其实还预训练了一个的NLP模型，以人工标注的方式来进行训练与调教。这个NLP模型，能用来分析各论文、专利等非结构化的文本内容，从中自动萃取出中简化的化学反应步骤，再以此来训练第二个AI模型，使其拥有预测分子合成步骤的能力。

IBM苏黎世研究院研究员Alain Vaucher指出，NLP模型的最大作用，就是将数百万个文本内容，转换为第二种AI模型容易学习的资料格式，再由第二个AI模型预测出一系列化学反应步骤，来指示机器或化学家执行。

第三个AI模型，也就是隐藏在第二个AI模型后的NLP模型，主要将文本资料内容转换为标准化的资料格式，提供第二个AI模型使用。

Teodoro Laino也补充说明，AI模型的正确率取决于资料集的使用，比如IBM运用公开、可取得的通用化学反应资料集，所训练的模型准确率可达90%，整个AI系统的训练资料量更超过200万笔。但这套AI模型也无法预测出所有分子的合成方法，遇到瓶颈时，使用者可以重新训练AI，让AI学习新的化学反应与合成方法，来提高模型表现。

自动将合成步骤转译为机器语言，云端抛送指令给机器执行

经过AI预测出新分子的制程后，下一步，则是要将AI预测结果转化为机器指令，来自动化合成新分子。为此，IBM也设计了一个硬件翻译器，把人工可读的合成步骤，自动转换为机器可读的格式，以此命令机器执行合成任务。

不过，目前自动化合成技术仍有局限，Teodoro Laino表示，从执行面来看，现有的合成技术局限于不超过4～5个步骤的合成任务，过多步骤或涉及提纯（purification）技术的步骤，目前仍无法支援。比如IBM发表会现场实际以3-Bromobenzylamine为例，来展示其自动化合成的过程，涉及的步骤仅有7项，以添加、混合、搅拌、冷却、萃取及温度控制等步骤为主。如下所示：

IBM发表会现场实际以3-Bromobenzylamine为例，来展示其自动化合成的过程，过程中仅花费1小时即合成完成。

位于IBM研究院中的自动化机器设备。

为了让遍布全球的化学家都能使用这项服务，IBM也将整套RoboRXN技术设计为云端服务，让分散各地的化学家，能在IBM化学平台（IBM RXN for Chemistry）中共同协作，这项服务也尤其能在疫情期派上用场，让研究员能不受在家工作的限制，持续透过云端工具进行研究。

Teodoro Laino也提到，这套技术也能部署在用户的私有云中，可以让有资安疑虑的研究单位在地部署。