免疫祖细胞能无限扩增 抗癌细胞可批量造

美国南加州大学凯克医学院的一项研究，为细胞免疫治疗找到了一种可能“用不完”的细胞来源。团队发现，一类名为粒-单核系祖细胞（GMP）的未成熟免疫细胞，可以在实验室里长时间大量增殖，同时保留分化成功能性免疫细胞的能力。论文已发表在《细胞》上。

这项发现动摇了教科书里的一个传统判断。造血干细胞以自我更新著称，能产生几乎所有类型的血细胞和免疫细胞；而祖细胞发育阶段更靠后、分化方向已被限定，通常被认为不具备长期自我更新的能力。研究团队在严格控制条件下证明，GMP同样可以边增殖边保持身份，这为工程化细胞治疗提供了一个可放大的起点。

研究为何盯住这条路径，要从巨噬细胞说起。巨噬细胞名字源自希腊语“大食者”，能吞噬细菌和受损细胞，也能释放信号协调免疫反应，其中一部分还能钻进肿瘤内部发动攻击。这让它成为实体瘤治疗的理想候选——现有基于T细胞的疗法在部分血液肿瘤上成果显著，对付实体瘤却一直吃力。

但成熟的巨噬细胞很难做成药：体外大量扩增困难，基因改造不易，冻存运输中容易受损；回输后往往聚集在肺和肝，而不是遍布全身，消失得也快，疗效维持时间有限。于是研究团队换了个思路——不去制造成熟细胞，而是从它们的“上游”下手。

第一作者、Ying实验室的岳石等人配比出一套成分明确的化学混合物，让GMP在体外长期存活并增殖，同时阻止其过早成熟，从而保住了一个可反复扩增的祖细胞库。即便经过长时间扩增，这些细胞仍保持原有的分子特征。斯坦福大学Ravi Majeti实验室独立重复了长期维持与基因改造，为方法的可重复性提供了旁证。

接下来是把它改造成抗癌工具。团队给GMP装上嵌合抗原受体（CAR），使其能识别肿瘤表面的特定标记；部分细胞还额外加装了一个免疫激活信号，用来招募并刺激附近的T细胞。这个信号有一个额外好处：即使供体细胞与受体的免疫特征不匹配，它依然有效——这意味着未来可能做出提前批量生产、供多名患者使用的“现货型”产品。

在小鼠实验中，改造后的祖细胞定植于骨髓等造血场所，并在体内持续产出新的工程化巨噬细胞，而不是像成熟细胞那样打完就没了。携带CAR的GMP减缓了血液肿瘤与实体瘤的进展；同时携带CAR和激活信号的版本效果更强。另一组实验中，给患有慢性肉芽肿病（一种遗传性免疫缺陷）的小鼠回输GMP后，其抵抗细菌感染的能力得到恢复。

论文通讯作者、南加大干细胞生物学与再生医学教授应其龙表示，免疫治疗的未来或许不只取决于设计更好的CAR受体，也取决于选对细胞的发育阶段。不过研究团队也明确，抗癌结果目前仍停留在临床前阶段，若要让这些细胞在人体内长期存活并持续产出免疫细胞，安全性与有效性都还需要进一步验证。

编译自 ScienceDaily / Keck School of Medicine of USC，原标题：“Scientists discover how to create a never-ending supply of cancer-fighting cells”