科普：死亡这件事情 人类从未真正搞懂

编者按：生命消逝之后，为什么还会有一些细胞表现得如此活跃呢？本文作者Stephanie Pappas，原文标题Death Is Weirder Than You Think。

在我们成为现在的样子之前，甚至拥有大脑之前，我们的细胞也是很活跃的：分裂分裂再分裂，最终成为了一个意识和认知能力的有机体。

细胞不仅先于我们，它们还比我们存活得更久。事实上，有些细胞可以在尸体中存活数天或数周。

这些细胞到底发生了什么呢？直到最近，还没有人费心去研究。但现在，一项令人振奋的研究正在推翻过去关于死亡的一些假设。

细胞不仅能在生物体体死亡后存活一段时间，而且还努力想要活下去。一些基因的活性在人死后会增加，因为细胞明显感觉有什么不对劲。这就像一个宇航员，突然发现无线电里静悄悄的，于是疯狂地向地球发出信号，却没有意识到一场核浩劫已经摧毁了她所珍视的一切。

研究人员揭示了这些细胞活动的细节，认为它可能对器官移植、基因研究和法医科学产生影响。但首先，他们必须让研究人员相信，人死后的细胞是值得研究的。

“你无法得到NIH的资助”，加州Hope癌症研究中心的化学家、遗传学家Alexander Pozhitkov说。“这太奇怪了，对吧？”

的确很奇怪

整个事情开始于2009年，当时Pozhitkov是德国马克斯·普朗克进化生物学研究所的博士后研究员。在那里，他有机会去深入研究一个他已经思考了十多年的项目。

Pozhitkov从研究所获得了大约30条斑马鱼。（这些热带鱼通常用于研究，因为它们有透明的胚胎，适合观察发展。）他通过把它们快速浸泡在冰水中杀死了这些鱼，然后再将其放回82华氏度的水箱中。

在接下来的四天里，他定期从鱼缸里舀出几条鱼，把它们冷冻在液氮中，然后分析它们的信使RNA——可以把DNA转化成蛋白质的分子。每条信使RNA都是DNA片段的转录。后来，Pozhitkov和他的同事们在老鼠身上重复了同样的过程，尽管这些老鼠死于断头而不是冷休克。

当Pozhitkov的同事Peter Noble——当时是华盛顿大学的生物化学家——研究了信使RNA在死后每天的活跃程度后，他大吃一惊，因为意料之中，基因转换成蛋白质在鱼和老鼠死后是下降的。但是，信使RNA的计数表明，大约有1%的基因在死后转录增加。有些在生命停止后的第四天就开始了。

这并不是说研究人员原本预计斑马鱼和老鼠在死亡的那一刻细胞就完全停止了活动，但是这是“我见过的最奇怪的事情”，Noble说。

不是每个人都印象深刻。Noble和Pozhitkov在这次事件后听到了很多批评，第一次是在2016年的bioRxiv网站，然后是2017年发表在《Open Biology》上的一篇论文。主要的批评在于他们可能误解了统计上的暂时现象。University of Kent的分子生物学讲师Peter Ellis说，因为细胞以不同的速度消亡，仍旧存活的细胞转录所占的比例更大。他说，比如说你抽屉里有一些袜子，如果红袜子变少，那剩下的白袜子比例自然会上升。

“这是我见过的最奇怪的事。”

然而有迹象表明，在生物体死亡后，存活的细胞仍旧在“搞事情”。在2月份发表于《Nature Communications》上的一项研究中，其他研究人员对人体组织样本进行了检查，发现了数百个基因在生物体死后有所变化。一些基因的活动减少了，另一些基因却增加了。一种促进生长的基因，EGR3，在死后四小时就开始增加。有些数量则有所波动，比如基因CXCL2，它编码了一种信号蛋白，将白细胞引至炎症或感染部位。

这项研究的负责人，University of Porto的Pedro Ferreira说，这些变化并不仅仅是在不同的速率下存活细胞转录比例上升的被动结果，而是有一种东西正在积极调控基因活动，“即使是在生物体死亡之后”。

细胞最后的“求救”

当一个生物体死亡时，最重要、能量最密集的细胞会首先死去，但更多的外围细胞会继续工作数天甚至数周，这取决于温度和衰减等因素。在2015年的一项研究中，研究人员在山羊死后在其耳朵里进行活细胞培养，时间长达41天，他们从成纤维细胞——这些细胞组成结缔组织且能量密集度低——中获取了培养细胞。让它们存活41天只需要正常的冷藏即可。“组织死亡在细胞层面没有意义”，Ellis说。

但死亡确实会通过切断氧气和营养物质来破坏细胞。那么是什么驱使著这些细胞死后的活动呢？这是一个悬而未决的问题，但Noble和Pozhitkov的新论文可能包含了一些线索。

这项研究已经投送至bioRxiv上的研究尚未得到同行的审查，但是通过使用原始的斑马鱼和老鼠的数据，Noble发现当生物体死亡时，大约99%的细胞内漂浮的RNA转录物会迅速降解，剩下的1%有某些特定的核苷酸，它们会信使RNA分子结合。这似乎是导致它们在生物体死亡后继续存活的主要原因。

Pozhitkov和Noble认为，这种机制可能是细胞对生物体从某种类似于溺亡的状态中可能恢复的反应。他说，细胞可能会试图“打开所有的瓣膜”，让那些与压力相关的基因，比如对炎症反应的基因有所行动。

它就像一个在深空的宇航员，发现无线电没了声音，于是疯狂地发出信号，却不知道一场核浩劫已经把地球夷为平地。

一些基因研究是在已经从身体上移除的组织样本进行的。重要的是要知道在生物体死后转录是如何变化的以使结果不会被细胞最后的“求救信号”所扭曲。

Ferreira和他的团队在此基础上得以确定生物体确切的死亡时间。从理论上说，这可能对谋杀调查很有帮助。但他还表示，现实生活中尸体的既存状况到周围环境、取样时间的影响，这些都会影响判断的精度。换句话说，这项技术远没有成熟到应用于实践。

Noble和Pozhitkov有其他的考虑。从捐赠者那里获取的器官至少在体外已经有一段时间，他们的RNA可能开始发出同样的死亡信号。Pozhitkov说，这可能会对移植受体产生长期的健康影响。毕竟，接受移植的人患癌症的几率要比普通人群高。他说，这也许这并不像人们普遍认为的是服用免疫抑制药物导致的，而是因为“器官的死后活动”。

但这都是推测性的，尽管移植研究人员正在探索能否让器官在保持温暖，而不是冷冻以改善移植结果，目前还不清楚RNA转录在多大程度上为热移植的好处提供了支持。

然而就目前而言，对细胞的研究本身就是对生命的支持。在离开University of Alabama后，Noble正在寻找新的职位。Pozhitkov在Hope中心的资金被用于其他项目。尽管如此，他们两人都认为自己的研究结果不应该被扔进古怪科学的垃圾箱。他们希望未来这项工作可以被重启。

编译组出品，编辑：郝鹏程。