最新发表在Cell杂志上的一项研究中，科学家们鉴定出了导致肾癌的最早期的关键基因变化。让人惊讶的是，首个关键基因变化发生于儿童或青少年时期，四五十年后，部分由此产生的细胞会发展为肾癌。

图片来源：Cell（DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.020）

这篇题为“Timing the Landmark Events in the Evolution of Clear Cell Renal Cell Cancer: TRACERx Renal”（论文一）的成果于4月12日发表，Wellcome Trust Sanger研究所的Peter J. Campbell博士和 Francis Crick研究所的Charles Swanton教授是论文的共同通讯作者。

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首个突变发生于青少年时期

为了更深入地了解是什么启动了肾癌，Swanton教授等挖掘了肾脏肿瘤的基因组，以寻找第一个基因变化。具体来说，科学家们对来自33名患者的95个肾癌肿瘤的全基因组进行了测序和分析。

结果发现，导致肾癌的首个重要基因变化或驱动突变（driver mutation）很早就发生了，平均来说，发生于青少年时期。被调查的超过90%的肾癌患者中，第一个突变是3号染色体短臂（chromosome 3p）的丢失。

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论文的共同第一作者Thomas Mitchell博士说：“我们发现，大多数人中启动肾癌的基因变化是3号染色体短臂的缺失，而该短臂携带了几种肿瘤抑制基因。此外，约35- 40%的患者同时在名为‘染色体碎裂’（chromothripsis，染色体打碎并重排，可同时导致多个突变）的过程中获得了5号染色体长臂（chromosome 5q）。”

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休眠几十年，需要进一步突变才会发生癌症

科学家们还发现，最初只有几百个细胞具有这些基因变化，而且很有可能我们大多数人的肾脏中都有一些这类“有害”细胞。不过，这些细胞会在之后的四五十年里保持休眠状态，不会发展成肾癌，除非被进一步的突变所触发。能够促使这些细胞发展成癌症的风险因素包括吸烟、肥胖和肾癌遗传风险（inherited risk of kidney cancer）。

Campbell博士说：“现在，我们终于弄清楚了，导致肾癌的最初基因变化是什么，以及这些变化是何时发生的。原来，在癌症被确诊前的40到50年里，与肾癌相关的基因组事件就已发生。第一批癌症‘种子’在儿童或青少年时期就已被种下了。”

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Swanton教授则表示：“了解癌症如何随时间的推移发展和演变非常关键，这些信息将为开发新的预测和治疗方法指明道路。我们希望，未来这项成果能够帮助指导手术和其他医疗干预。”

另一篇文章也指出在结肠癌发生很多年前，基因突变率就已发生改变，并且每一个结直肠癌细胞都不同。

这一研究于4月11日在线发表在《Nature》期刊，由来自英国Wellcome Sanger研究所、荷兰Hubrecht研究所的科学家们完成。他们利用最新的单细胞、有机技术解析了结直肠癌（Colorectal cancer）的突变过程。

结直肠癌是全球第三大最常见癌症，占所有癌症病例的10%。仅在英国，每年有超4.1万人会被确诊患有这一疾病。已有研究表明，结直肠癌包含对治疗有不同反应的亚克隆，然而迄今为止，科学家们还未能破解肿瘤内部多样性的程度和特征。

在最新的研究中，团队从3名结直肠癌患者身上获取肿瘤组织以及周围健康的肠隐窝，从中分离出单细胞，并以单细胞为基础培育出类器官（organoids），即3D版迷你肠组织。

文章通讯作者之一、荷兰Hubrecht研究所的Hans Clevers教授表示：“类器官之前从未被应用于研究单个癌细胞。实验室的Nobuo Sasaki从肿瘤中分离出多个单细胞，并在体外培育成类器官。这给予我们从单细胞水平研究癌症突变的可能——通过对比来源于同一组织的正常细胞、癌变细胞的差异，从而解析癌症发生、发展的过程。”

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研究揭示，结直肠癌细胞会表现出广泛的突变多样性，而且突变率比正常的肠细胞多几倍。同时，肠癌组织中每一个细胞遗传信息都不同。

这项研究还表明，肿瘤细胞的突变进程与健康细胞有着显著的差异。值得注意的是，在癌症确诊之前的很多年，突变率就已经发生改变。研究人员认为，这一时间窗能够为未来的诊断提供线索，有望成为检测到细胞早期突变率上升的关键期。

文章通讯作者、Wellcome Sanger研究所的Sir Mike Stratton教授表示，这一研究可以为我们提供癌症发生方式的细节。通过比较个体健康细胞、肿瘤细胞的突变模式，我们可以了解到突变的状态，从而寻找到引发突变的原因。此外，了解突变的起源，有助于我们避免可能的风险因素，最终减少癌症的发生。

来源：生物探索